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染色体异常检测,揭开复发流产原因的神秘面纱

时间:2016-12-03 点击:

  胚胎染色体异常显著提高复发流产的风险。鉴于此,美国妇产科协会(ACOG)、英国皇家妇产科协会(RCOG)、美国生殖医学学会(ASRM)三大权威机构一致倡导:复发流产有必要查明流产原因。

  复发自然流产的定义

  复发性自然流产(Recurrent Spontaneous Abortion,RSA)是指连续2次或2次以上发生在妊娠20周之前或胎儿体重<500g的妊娠产物或胎儿丢失【1】。大约1%育龄女性经历过RSA,且随流产次数增加,复发风险增加【2-4】。RSA病因错综复杂,主要包括胚胎因素、遗传、解剖、内分泌、感染、血栓前状态、免疫、环境因素等。据报道,一半以上胚胎自然流产由染色体异常引起【5】。随着染色体检测技术的不断发展,越来越多的研究开始从染色体水平深入探讨疾病发生的原因。本文结合今年4月发表在Genetics in Medicine杂志上的一篇文章就复发性流产相关染色体异常问题进行介绍。

  胚胎染色体异常为RSA重要病因

  偶发性自然流产可看做在配子形成及胚胎发育过程中出现的随机错误事件而导致的胚胎染色体异常引起的,属于自然淘汰过程,再次妊娠的流产风险无明显增加。但对于复发性流产,原因复杂。有研究表明,复发性流产的胚胎染色体异常率高于偶发性自然流产的。Sahoo T等【6】采用SNP芯片(Illumina CytoSNP-850K)的方法对7396例流产组织标本(其中83%为RSA)进行了检测,发现其中53.7%(3975例)的样本存在染色体异常,44.3%(3272例)的样本未检出染色体异常,还有2%(149)的样本检出了致病性未知(Variants of Unknown Significance,VOUS)的染色体拷贝数变异(Copy Number Variations,CNVs)。检出的主要染色体异常包括以下几种:

  染色体数目异常

  染色体数目异常分为染色体非整倍体(三体、单体)和多倍体,其中三体最常见,占染色体异常样本的66.5%,其次为多倍体(14%)和单倍体(12.6%)。三体通常是母体减数分裂中染色体不分离导致的,常见为16、22、21、15、13 、18和14号染色体,在三体样本中分别占24%、14%、11%、11%、7%、4%、3%,其它染色体三体合占26%;而单体流产中常染色单体比较少见,多为夫妇X染色体丢失而出现的X性染色体单体,占比11.2%,发生的机制仍不清楚,仅推测这些染色体异常可能导致早期的自然流产;多倍体,如三倍体或四倍体,三倍体通常是由于双精入卵或卵子在母体减数分裂过程中不分离并直接受精而导致的,占比14%;四倍体可能是由于受精卵有丝分裂不分离导致,仅占比0.04%。

  染色体结构异常

  胚胎染色体结构异常可受内外环境影响自发突变而成,或是由携带染色体结构异常的夫妇垂直遗传。其中CNVs占4.5%,性染色体异常占比0.7%。

  染色体其它异常

  单亲二倍体,是指遗传物质来源于单亲,胚胎常在发育过程中夭折。其中全基因组层面的单亲二倍体占1%,整条染色体或CNV层面的单亲二倍体占0.45%(其中50%同时有三体异常)。

  排查胚胎染色体异常的重要性

  虽然很多流产胚胎染色体异常具有偶发性,复发风险小,但部分流产胚胎染色体异常却显著提高复发流产的风险。鉴于此,美国妇产科协会(ACOG)、英国皇家妇产科协会(RCOG)、美国生殖医学学会(ASRM)三大权威机构一致倡导:复发流产有必要查明流产原因【1, 7-8】。对于50%-60%的通过胚胎染色体异常检测查明流产原因的孕妇,可以有效避免接下来的不必要的其他检测和治疗,大大节省医疗开支;而其他通过胚胎染色体异常检测未发现染色体异常的孕妇,则可以将流产原因排查重点指向解剖、内分泌、感染、血栓前状态、免疫、环境因素等。更重要的是,一些特定的胚胎染色体异常能给评估和咨询复发流产风险以及活产多发先天畸形和/或神经认知障碍儿风险提供直接的有价值的信息。除此之外,胚胎染色体异常检测带来的心理上的帮助不容忽视。Bardos等【9】研究发现,许多经历过流产的妇女感到内疚和明显的被孤立。通过胚胎染色体异常检测给夫妇一个明确的流产原因,能将怀孕期间的不良心理影响降到最低。

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